LEAP2 jako modulator metabolizmu tkanki tłuszczowej oraz trzustki w cukrzycy typu 2

Częstość występowania otyłych osób na całym świecie dramatycznie rośnie. W 1997 r. w Genewie Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) stwierdziła, że otyłość jest najczęstszym zaburzeniem metabolicznym i uznała ją za globalną epidemię, będącą przyczyną rozwoju wielu chorób, w tym cukrzycy typu 2 (T2DM) (1). Dane Światowej Organizacji Zdrowia pokazują, że liczba osób chorych na cukrzycę wzrosła ze 108 milionów w 1980 roku do 422 milionów w 2014 roku (strona internetowa WHO). Problem ten dotyczy także Polski. Statystyki wykazały, że w 2014 roku nadwaga dotyczyła ponad 62% mężczyzn i prawie 46% kobiet (2). Otyłość niesie za sobą wiele następstw zdrowotnych, do których zaliczyć możemy: cukrzycę typu 2, insulinooporność, choroby sercowo-naczyniowe, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia snu, w tym obturacyjny bezdech senny. W świetle rosnącej liczby powikłań związanych z tym zjawiskiem zrozumienie mechanizmów homeostatycznych regulujących pobieranie pokarmu, a także masy ciała i metabolizmu tkanek obwodowych jest bardzo ważnym zagadnieniem w badaniach naukowców z całego świata. W ostatnich latach pojawia się coraz więcej doniesień o nowo odkrytych peptydach, które mogą być zaangażowane w regulację homeostazy energetycznej na poziomie zarówno ośrodkowego układu nerwowego, jak i wielu tkanek obwodowych. Należą do nich naturalni agoniści i antagoniści receptora GHSR-1a, do których zaliczamy: grelinę, obestatynę oraz LEAP2 (ang. Liver-Expressed Antimicrobial Peptide 2). Wcześniejsze badania nad rolą receptora GHSR wykazały, że może on być zaangażowany w procesy patogenezy otyłości, oporności na insulinę, rozwoju T2DM. Ponadto modulacja tego receptora może opóźniać, lub zapobiegać zmianom patologicznym w tym schorzeniu. Dlatego też zasadnym wydaje się być poszerzanie wiedzy na temat antagonistów i agonistów tego receptora, co w przyszłości przełożyć się możne na określenie nowych celów terapeutycznych w T2DM i/lub opracowanie nowych terapii dla tego schorzenia. Ze względu na fakt, że rola greliny i obestatyny jest stosunkowo dobrze opisana w literaturze w naszych badaniach zdecydowaliśmy się skupić nad rolą LEAP2.
Celem projektu jest zdobycie wiedzy o potencjalnym wpływie antagonisty GHSR-1a – LEAP2 na regulację metabolizmu węglowodanów/lipidów oraz profilu hormonalnego w T2DM. Projekt obejmuje również badania nad wpływem tego peptydu na metabolizm wysp trzustkowych i komórek tłuszczowych in vitro.
Projekt podzielony jest na dwa panele: in vivo i in vitro: Panel in vitro zakłada przeprowadzenie doświadczeń z wykorzystaniem izolowanych komórek zwierzęcych i/lub linii komórkowych zaangażowanych w regulację metabolizmu glukozy (adipocyty, komórki wysp trzustkowych). Druga część eksperymentów (in vivo) zostanie przeprowadzona na mysim modelu cukrzycy typu 2. Przy użyciu modelu zwierzęcego zostanie zbadany wpływ interakcji między agonistą i antagonistami receptora GHSR-1a na metabolizm i profil hormonalny w T2DM.
Badania przeprowadzone przy użyciu obydwu technik: in vitro i in vivo przyczynią się do rozwoju wiedzy o LEAP2 i roli receptora GHSR-1a w patogenezie T2DM zarówno na poziomie molekularnym (określenia szlaków przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego aktywowanego przez LEAP2) oraz obwodowym. Prezentacja i wyjaśnienie roli LEAP2, w regulacji metabolizmu w T2DM pomogą potwierdzić tezę o potencjalnym terapeutycznym zastosowaniu tych peptydów w wyżej wymienionych stanach patologicznych.
Bibliografia
1. World Health Organization (WHO) (2000) Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. World Health Organ. Tech. Rep. Ser., 894, i–xii, 1–253.
2. Augustynowicz, A. et al. (2019) Prevention of overweight and obesity undertaken by local government units in Poland. Health Policy (New. York)., DOI: 10.1016/j.healthpol.2019.03.006.