Mechanizmy epigenetycznych modyfikacji histonów w hiperhomocysteinemii

Choroby sercowo-naczyniowe (CVD) i choroba Alzheimera (AD) są głównymi problemami zdrowia publicznego
w społeczeństwach uprzemysłowionych. Ponieważ znane czynniki ryzyka nie pozwalają dokładnie przewidzieć
CVD lub AD, identyfikacja nowych czynników ryzyka i ich mechanizmów działania mają istotne znaczenie dla
zdrowia publicznego. Podwyższony poziom homocysteiny (Hcy) jest nowym czynnikiem ryzyka dla CVD i AD
Jednak mechanizmy leżące u podstaw zaangażowania podwyższonego Hcy w tych chorobach nie są w pełni
zrozumiałe. We naszych wczesniejszych badaniach stwierdziliśmy, że chemicznie reaktywny i toksyczny
metabolit Hcy, tiolakton-Hcy, uszkadza białka w organizmie ludzkim, generując modyfikację KHcy na resztach
lizyny białka. Modyfikacja KHcy w białkach jest powiązana ze stanem zapalnym, zakrzepicą, udarem, CVD i
AD. Obecny projekt proponuje badania modyfikacji KHcy w białkach histonowych, ważnych dla prawidłowej
ekspresji genów, w sercu i mózgu przy użyciu modeli myszy o podwyższonej Hcy.
Nasza hipoteza mówi, że modyfikacja KHcy w histonach jest indukowana przez podwyższony poziom Hcy, cechę
kliniczną związaną z chorobami serca i mózgu

zmienia to normalną funkcję histonów i prowadzi do choroby.
Aby zweryfikować tę hipotezę, określimy wzory modyfikacji KHcy w histonach i ich wpływ na normalne
modyfikacje histonów (acetylacja/metylacja) w sercu i mózgu. Zbadamy te modyfikacje w histonach związanych
w regionach regulatorowych genów mózgu myszy, których upośledzenie zostało powiązane z chorobami
neurologicznymi u ludzi, w tym AD. Będziemy również badać rolę neuroprotekcyjnego enzymu Blmh w
modyfikacjach histonów i ekspresji genów w mózgu myszy.
Mapowanie miejsc modyfikacji KHcy histonów w sercu i mózgu oraz wyjaśnianie, w jaki sposób wpływają one
na homeostazę acetylacji/metylacji histonów, jest ważnym warunkiem wstępnym dla zrozumienia ich roli w
chorobach układu sercowo-naczyniowego i mózgu. Ponieważ modyfikacje histonów są zachowane między
myszami i ludźmi, nasze wyniki będą sie stosowały również do ludzi. Nasze proponowane nowe zastosowania
technologii spektrometrii masowej do ilościowego oznaczania modyfikacji KHcy we wszystkich miejscach lizyny
dla każdego histonu in vivo dostarczy ważnych wglądów w ich rolę w zdrowiu i chorobie, z implikacjami dla
leczenia i zapobiegania.