MBNL proteins in health, disease, and therapeutic applications

Rodzina białek Muscleblind-like (MBNL) obejmuje ewolucyjnie konserwatywne białka wiążące RNA, które oddziałują z docelowymi cząsteczkami RNA za pośrednictwem domen palcy cynkowych. Białka MBNL koordynują procesy przetwarzania RNA, w szczególności alternatywne składanie (splicing), inicjując rozwojowe przejście od izoform płodowych do dorosłych w licznych transkryptach docelowych. Transformacja ta stanowi kluczowy element utrzymania homeostazy komórkowej zależnej od MBNL i ulega zaburzeniu w wielu stanach patologicznych związanych z deregulacją ekspresji lub funkcji poszczególnych paralogów MBNL.
Niniejszy przegląd literatury przedstawia aktualny stan wiedzy na temat roli genów i białek MBNL zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i w chorobie. Omawiamy ich architekturę genomową oraz organizację białkową, a także syntetyzujemy kluczowe wnioski płynące z modeli zwierzęcych w celu określenia selektywnych i kompensacyjnych funkcji poszczególnych paralogów MBNL w fizjologii.
Aby zilustrować rolę białek MBNL w patogenezie, przedstawiamy choroby związane z ekspansją powtórzeń nukleotydowych, charakteryzujące się ich funkcjonalnym niedoborem, ze szczególnym uwzględnieniem dystrofii miotonicznej (DM). Podkreślamy również wybrane badania dotyczące nowotworów, które wykazały dualną rolę białek MBNL w procesie nowotworzenia, obejmującą zarówno funkcje proonkogenne, jak i supresorowe względem procesów onkogenezy.

Wreszcie, wykorzystując DM jako model, omawiamy dowody wskazujące na potencjał terapeutyczny modulacji endogennych genów MBNL i argumentujemy, że analogiczne strategie mogą zostać zaadaptowane i dostosowane w celu przywrócenia homeostazy MBNL w innych schorzeniach związanych z ich deregulacją.